Cara Penggunaan Pupuk Gandasil B

Sangat memungkinkan dibuat suatu inhibitor untuk pencegahan human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1)masuk ke dalam sel dan dikenali sebagai harapan generasi selanjutnya pada obat anti-HIV-1. Sangat diinginkan untuk mengembangkan inhibitor untuk menghambat pengikatan antara CD4 pada sel dengan gp120 yang dimiliki ole HIV-1, karena pada ikatan gp120-CD4 sebagai langkah utama HIV-1 masuk ke dalam sel. Baru-baru ini dilaporkan bahwa EGCG dari teh hijau adalah inhibior pengikatan gp120-CD4.

Tetapi mekanisme penghambatannya masih belum diketahui, untuk memahami mekanisme penghambatan maka harus menggunakan metode molecular docking, molecular dynamics simulations, dan perhitungan freeenergy telah ditampilkan dalam penelitian ini untuk memprediksi kompleks Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) berperan penting dalam terjadinya acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) yang menjangkiti. Sekitar jutaan orang setiap tahun.

Sekitar 42 juta penduduk di dunia ini telah terinfeksi dengan HIV/AIDS, sedangkan 6 juta sangat membutuhkan penanganan antiretroviral (ARV) untuk memperpanjang masa hidupnya. HIV-1 mengkode tiga enzim esensial untuk proses replikasi yaitu reverse transcriptase, protease, dan integrase. Secara alami, enzim tersebut digunakan sebagai target terapi infeksi HIV yang sampai sekarang tetap diteliti.

Kemajuan secara signifikan tentang kemoterapi dan pencegahan infeksi HIV ditandai dengan setiap tahunnya terjadi peningkatan penggunaan suatu senyawa yang berlisensi melalui uji preklinis dan klinis untuk penanganan kasus HIV. Namun munculnya virus HIV-1 varian baru yang resisten terhadap obat, membuat pentingnya terus ditemukan obat-obat baru untuk menangani infeksi virus HIV, pengikatan antara CD4-EGCG, gp120-CD4, dan gp120-CD4-EGCG dalam air.

Envelope (Env) HIV-1 (Gambar 1), yang sudah mature yang tersusun glikoprotein (gp) 120 pada membran luar dan subunit transmembran gp41. Seringnya infeksi yang dilakukan oleh HIV-1 dipercaya ada hubungannya dengan evolusi pada struktur gp120 pada permukaan virion yang menghasilkan efektivitas untuk menghindari sistem imun. Elemen yang berkontribusi yang melibatkan proses glikosilasi pada permukaan, variasi residu, oligomerasi, dan perubahan konformasi. HIV-1 masuk ke dalam sel membutuhkan pengikatan subunit gp120 Env glikoprotein virus pada reseptor primer yaitu CD4. CD4 merupakan glikoprotein transmembran yang terekspresi di permukaan sel dan merupakan anggota dari immunoglobulin (Ig) dengan jumlah banyak terdapat pada protein permukaan sel dengan fungsi biologis yang sangat beragam.

Pada CD4 terdapat domain yaitu D1-D4. Ikatan antara gp120-CD4 menginduksi penyusunan kembali pada Env di conserved regions subunit gp120 dengan demikian mengaktifkan pengikatan yang sesuai di koreseptor, yaitu reseptor kemokin yang terdiri atas CXCR4 atau CCR5.  Selanjutnya, keterlibatan gp120 dapat memicu perubahan konformasi pada subunit g41, yang mengarah pada formasi 6-helix coiled-coil (trimer hairpin) sehingga mengakibatkan proses fusi peptida gp41 ke dalam membran sel target.

Gambar 1. Struktur envelope HIV-1.

Proses fusi yang dialami oleh envelope virus pada membran sel host dan dilepaskan ke dalam sitosol. Sehingga protein tersebut juga dapat menjadi target perkembangan obat, seperti contohnya pengembangan CXCR4 antagonists, CCR5 antagonists, CD4 down-modulators, gp41-binding agents, dan gp120-binding agents. Penghambatan masuknya HIV-1 sebagai strategi terapi baru-baru ini divalidasi oleh studi klinis yang menunjukkan bahwa suatu senyawa yang menargetkan gp41 dan memblokir proses masuknya HIV-1, hal tersebut sangat efisien dalam mengendalikan replikasi virus pada pasien.

Sehingga meningkatkan harapan bahwa agen HIV entry-blocking agents akan menjadi obat anti-HIV generasi berikutnya. Gp120 telah menjadi fokus utama pada penelitian HIV dalam dekade ini, small molecules memblokir domain pengikatan gp120 dengan afinitas yang tinggi sehingga mungkin dapat mencegah pengikatan glikoprotein virus pada CD4 sehingga tidak dapat melakukan fase viral entry.

Penemuan dan pengembangan untuk inhibitor pengikatan gp120-CD4 telah menjadi target utama dalam penelitian ini dan menariknya telah dilaporkan beberapa di suatu literatur. Perbedaan sifat inhibitor salah satunya terletak pada pengikatannya di domain protein CD4. Sangat menarik jika inhibitor merupakan senyawa yang diisolasi dari produk alam, senyawa itu adalah epigallocatechin gallate (EGCG)yang berasal dari teh hijau yang memiliki potensi sebagai inhibitor pengikatan gp120-CD4. Sifat anti-HIV-1 pada EGCG telah dilaporkan sejak beberapa tahun yang lalu, meskipun secara detail mekanisme molekulernya masih belum diketahui dengan pasti. 

Penelitian sebelumnya yang dilakukan oleh Nance dan Shearer mendemonstrasikan EGCG sangat efektif mencegah pengikatan CD4 dengan gp120 sehingga infeksi HIV-1. Kebanyakan inhibitor anti-HIV-1 mungkin di desain berdasarkan berdasarkan mekanisme tentang bagaimana EGCG dapat efektif mencegah pengikatan CD4 dengan gp120. Karena itu dibutuhkan pemahaman bagaimana EGCG berikatan dengan CD4 dan dapat menghambat pengikatan antara gp120 dengan CD4 untuk pengembangan obat HIV dimasa mendatang. Penelitian ini menggunakan metode Bioinformatika untuk mendesain obat inhibitor pengikatan gp120-CD4 yang melibatkan molecular docking, molecular dynamics (MD) simulations, dan perhitungan binding free energy, pada berbagai kemungkinan dapat ditampilkan struktur 3D interaksi pada CD4-EGCG, gp120-CD4, dan gp120-CD4-EGCG secara komputasi.

Molecular docking dan MD simulation disini bekerja untuk menunjukkan bagaimana CD4 berikatan dengan EGCG dan memprediksi kemungkinan terbentuknya binding free energy yang terbentuk. Kantung pengikatan ligan pada CD4 mengandung residu asam amino Phe43 dan Arg59 yang berimplikasi dalam interaksi antara gp120-CD4. Simulasi yang telah dilakukan menunjukkan bahwa jarak interaksi antara residu asam amino dengan EGCG yaitu sebesar 7,8 dan 6,0 Angstrom, ikatan hidrogen tampak terbentuk saat terjadi interaksi antara hidroksil EGCG dengan CD4. Dua ikatan hidrogen yang melibatkan grup NH2 pada rantai samping Asn39 dan NH backbone pada Ile24. Berikut merupakan tampilan interaksi antara EGCG dengan CD4 (Gambar 2).

Gambar 2. Pengikatan antara molekul EGCG pada domain D1 CD4 dalam simulasi CD4-EGCG binding complex.

Molekuler docking, MD simulations, dan perhitungan binding free-energy menampilkan pengikatan pada struktur glikoprotein gp120 pada virus HIV-1, glikoprotein CD4, dan EGCG dari teh hijau. MD trajectories stabil telah diketahui dan mensimulasikan pengikatan antara kompleks CD4-EGCG, gp120-CD4, dan gp120-CD4-EGCG, EGCG telah benar-benar stabil dalam gp120 binding site pada CD4 sampai menghasilkan bahwa gp120 tidak efektif untuk berikatan dengan CD4. Perhitungan binding free energies sekitar -5,5 kcal/mol pada EGCG berikatan CD4, -9,9 kcal/mol pada gp120 berikatan dengan CD4, dan -2,9 kcal/mol pada gp120 berikatan dengan kompleks CD4-EGCG. Jadi, ikatan pada EGCG dengan CD4 sangat efektif mengeblok pengikatan antara CD4 dengan gp120 (Gambar 3). Hasil dari perhitungan yang telah dilakukan bahwa, potensi EGCG menghambat ikatan gp120-CD4 berdasarkan perhitungan binding free energy CD4-EGCG yaitu sebesar -5,5 kcal/mol, skor tersebut lebih positif ketika ikatan terjadi tanpa menggunakan EGCG jadi sangat memungkinkan adanya EGCG dapat menghambat proses interaksi antara gp120-CD4.

Gambar 3. Interaksi antara gp120-EGCG-CD4. gp120 ditampilkan dalam struktur cartoon sedangkan CD4 berupa surface.

Tanya-tanya? DM ke IG @violthebiologist

Penulis

Viol Dhea Kharisma, S.Si., M.Si

(Content Creator & Peneliti Biologi)

Follow Instagram @violthebiologist

Follow Facebook Viol The Biologist

Follow TikTok @violthescientist

Bahan Bacaan:

Bruno, C.M., B.N. Mariana, B.S.C. Ana, & N.L. Mauricio. 2016. The green tea molecule EGCG inhibits Zika virus entry. J. Virol. 496: 215-218.:

Hamza, A., & C.G. Zhan. 2006. How Can (-)-Epigallocatechin Gallate from Green Tea Prevent HIV-1 Infection? Mechanistic Insights from Computational Modeling and the Implication for Rational Design of Anti-HIV-1 Entry Inhibitors. J. Phys. Chem. 110(6): 2910-2917.

Related Posts